Магически куршуми "моноклонални антитела в онкологията, # 06

Днес злокачествени тумори заемат едно от първите места по отношение на заболеваемост и смъртност. В света регистрира 10 милиона нови случаи на рак всяка година.

В началото на ХХ век. блестящ учен Паул Ерлих използва терминът "магически куршум", когато става дума за лекарството, което ще бъде намерен и селективно унищожаване на причината за заболяването.

Постигане на основния имунология и съвременни технологии са позволили да се създаде нов клас лекарства против рак - моноклонални антитела (моноклонални антитела). Тези препарати направени антитуморна терапия по-ефективни и по-малко токсични. Ако традиционната химиотерапия - на "килим бомбардиране", което засяга здравите клетки, имунотерапия MAT - на "хирургически предупреждения" срещу протеинови молекули в туморните клетки.

В това ревю ще ви представим обзор на последните постижения и перспективи на технологията на МАТ при лечението на рак.

Историята на създаването и развитието на технологиите моноклонално антитяло

Първият опит да се използва антитяло за лечение на рак е направена Hericourt и Richet в 1895 гр екстракти остеосаркома в 50 пациенти. резултатите са много обещаващи. Въпреки това остава проблема с нежелани реакции nestandartiziruemosti серуми и слаб, краткосрочен ефект.

лечение антитяло беше доразвита в 70-те години на XX век. По това време е доказано, че в резултат на серумните антитоксини са имуноглобулини; Той установява, че производител антитела са плазмени клетки. Изследователите Köhler и Milstein успя да разработи технология за производство на специфични клетъчни линии, е хибрид между нормална антитяло-произвеждащи клетки от далак на мишка и миши миеломни клетки. Хетерогенните двойна клетки образуват хибриди, които запазват способността да клетъчното делене. Така възниква хибридома произведени структура е абсолютно идентични антитела. Такива антитела се наричат ​​моноклонално.

хуманизиране на антитяло

През 1980 има няколко проучвания, показващи наличието на алергични реакции до анафилактичен шок, липсата на ефикасност на миши антитела в изпълнението на механизъм за унищожаване на клетката мишена.

Получаване на човешки антитела и човешки произход антитела частично стана възможно след клонирането на имуноглобулинови гени и развитието на генетични инженерни техники. Както в белия дроб, и в тежките вериги на антитялото има постоянния участък и променлив регион, който директно се свързва с антигена. Постоянни и променливи региони на множеството независимо кодирани генетични сегменти. Генното инженерство технология позволява на хибридни антитела мише / човешко, различни степени на "хуманизиране". Най-ранна версия на такива хибридни антитела са химерни антитела. Химерното антитяло постоянни региони са от човешки произход, докато променливата получен от мишката. Типичен пример на химерни антитела - ритуксимаб.

Второто поколение на химерни антитела - хуманизирано антитяло, в които миши произход имат само малки части от вариабилните антиген-свързващи региони. Хуманизираните антитела имат ниска имуногенност. Типичен пример на хуманизираното антитяло е алемтузумаб.

Както в химерни и хуманизирани антитела в области директно свързване на антиген, получен от имунизирани животни. През последното десетилетие методи са предназначени напълно човешки антитела, заобикаляйки етап човешки имунизация.

Така че днес, когато МАТ се получава чрез техниките на генното инженерство, често заобикаляйки етапа на имунизация, ключ за дефинирането на понятието "моноклонално антитяло" е именно сходството на антитела, не само произвеждат свои моноклонални В-клетките.

Моноклоналните антитела при лечението на рак

В туморна терапия с използване на два вида MAbs:

• проста или неконюгиран - МАТ, които не са свързани с каквито и цитотоксични вещества;
• Конюгиран - МАТ, терапевтичният ефект, който се дължи на приложените вещества антитела (радиоактивни частици, цитостатици или токсини).

Прости моноклонални антитела

Най-ефективно се използва в онкологията MAT - МАТ е проста. Те имат различни физически упражнения тяхното влияние върху рака. Някои антитела се свързват с антиген съответните задействат природни механизми имунна реакция, които унищожават туморните клетки. Други MAT всъщност не си взаимодействат с имунната система на човека. Техният ефект се осъществява чрез свързване на антигени, предоставяща клетъчна пролиферация или туморен растеж.

Механизмът на действие на антитела, може да се счита например, алемтузумаб (Campath) - лекарство за лечение на хронична лимфоцитна левкемия. Променлива област алемтузумаб се свързва към CD52 антиген върху повърхността на лимфоцитите и постоянна област - с Fc-рецептори върху повърхността на цитотоксични клетки, които разрушават мишена (ADCC - антитяло-зависима клетъчно-медиирана цитотоксичност). Освен това, MabCampath активира комплементната система, което води до образуването на комплекса, унищожаване мембрана на злокачествени клетки (CDC - комплемент-зависима цитотоксичност). Именно тези два механизма, както и индуциране на апоптоза се считат за необходими за функционирането на тези антитела.

За да се осигури ефективността на лечението преди началото на лечението се препоръчва да скрининг за нивото на експресия на CD20-рецептори.

Алемтузумаб (Mabkempas, Campath) - хуманизирано моноклонално антитяло към антигена CD52, което само малки порции директно се свързват с антиген, са плъши произход, а останалата част от молекулата - човека.

CD52 антиген експресиран на мембраната на повечето нормални и злокачествени зрели Т и В лимфоцити с много висока плътност - приблизително 500,000 молекули за клетка (в сравнение с антиген CD20, експресията на който плътност е около 8000 молекули за клетка). Молекули CD52 антиген покритие около 5% от общия лимфоцитна клетъчна повърхност и присъства на всички клетки в пациенти с CLL с болестта. Това обяснява и изключително висока активност на алемтуцумаб срещу ХЛЛ и Т-клетъчен лимфом, както и че не е необходимо да се определи нивото на експресия на CD52 преди лечението.

Campath се използва главно за лечение на пациенти с CLL рефрактерни на конвенционална химиотерапия флударабин, както и от първа линия терапия при пациенти с изключително неблагоприятна прогноза поради генетични нарушения като делеция на гена р53.

Campath е ефективен при Т-пролимфоцитна левкемия (Т-PLL). Това е рядко, но много агресивен заболяване, обикновено е устойчив на химиотерапия. Добри резултати се получават с Campath лечение на кожни Т-клетъчни лимфоми - Sezary синдром и фунгоидна микоза.

Важно е да се отбележи, че MabCampath няма никакъв ефект върху хематопоетични прогениторни клетки в костния мозък и не пречи на заселване на хематопоетичната система на нормални лимфоцити след третиране.

През последните години, Campath се използва за намаляване на реакцията на "присадка срещу гостоприемник" в алогенна трансплантация на стволови клетки. Предварително пречистване на присадката екс виво използване Campath 8 пъти намалява честотата на случаите на остри реакции "управляващото", които са основната причина за смърт при пациенти след трансплантация.

Понастоящем Campath проучен роля в терапията на някои автоимунни заболявания (ревматоиден артрит, множествена склероза).

Механизмът на действие на някои MAbs (трастузумаб, цетуксимаб и бевацизумаб) се осъществява без имунни механизми.

Трастузумаб - рекомбинантни хуманизирани моноклонални антитела срещу HER2 / Neu-рецептори, принадлежащи към фактор рецептори на епидермалния растежен. Свръхекспресия на HER2 / Neu при рак на гърдата тъкан се намира в 20-30% от пациентите и се придружава от рязък спад в апоптоза, повишена клетъчна пролиферация, намален брой на естрогенни рецептори в тумора намали ефективността на химиотерапия и ендокринна терапия. Herceptin блокира пролиферацията, индуцира апоптоза на клетки мишени и има антиангиогенна активност. Лекарството е одобрено за използване в монотерапия при пациенти с експресия на HER2 / Neu в комбинация с метастатичен рак на гърдата, и в комбинация с цитотоксични средства при пациенти, които преди това не са получавали химиотерапия. Преди лечение с Herceptin е необходимо за проверка на нивото на експресия на HER2-рецептори.

Бевацизумаб (Avastin) е рекомбинантно хуманизирано моноклонално антитяло, което селективно се свързва с биологично активен съдов ендотелен растежен фактор (VEGF) и неутрализира, което води до намаляване на васкуларизация и тумор инхибиране на растежа.

Понастоящем ние проведохме над 130 клинични изпитвания на бевацизумаб при 25 различни видове рак, включително рак на гърдата, рак на дебелото черво, ясно карцином на бъбречните клетки, недребноклетъчен рак на белия дроб, меланома.

Моноклонално антитяло като носители на активното вещество

През последните години IWA са използвани за доставяне на цитотоксични средства към туморни клетки директно, като по този начин се избягва увреждането на здрава тъкан, решава проблема на слаба анти-туморен ефект на някои антитела, поради невъзможността да проникне дълбоко в тъканта на твърд тумор.

В зависимост от активния материал, прикрепен към антитяло, конюгирано MAbs са разделени на следните групи:

• Радиоактивни частици (този вид терапия също се нарича радиоимунотерапия);
• цитостатици;
• токсини (или имунотоксин).

Понастоящем за лечение на тумори в света, регистрирани само две моноклонални антитела свързани към радиоактивни частици.

Zevalin се свързва към двата злокачествени и нормални В-лимфоцити, така че отстраняване на здрави клетки, носещи CD20 антиген, от системата на периферна кръв, пациенти получават доза от прост първо антитяло. След отстраняване на прицелни клетки от периферна кръв CD20-белязано антитяло може да се свързва специфично към туморни клетки. Това осигурява по-висока биологична наличност в позиция тумор огнища и предотвратява разпространението на радиоактивност през тялото от циркулиращите лимфоцити.

90% от енергията на ефективно итрий-90 - във формата, в която се използва в Zevalin подготовката - работи на дълбочина от 5 mm, при което всички възможни вредни ефекти върху здравата тъкан е сведена до минимум. Итрий-90 излъчва само β-радиация, така че прилагането не се изисква Zevalin хоспитализирани пациенти или да се изолира. лечение Zevalin с итрий-90 може да се извърши безопасно в условията на извънболничната.

В България подготовката е в процеса на регистрация.

Относно МАТ свързани с химиотерапевтични лекарства понастоящем на разположение, и за лекарства в тази група не присъстват.

Имунотоксини получени чрез добавяне на бактериални MAbs (дифтериен токсин, Pseudomonas Aeruginosa екзотоксин А) или растителен токсин (сапорин или рицин А). Резултатите от първите клинични изпитания на имунотоксини са показали голямо метод обещание.

Единственият имунотоксин понастоящем регистриран за лечение на злокачествени заболявания, е гемтузумаб озогамицин (Milotarg). използван при лечението на остра миелоидна левкемия при възрастни. Milotarg е човешко антитяло към антигена CD33, който се намира на по-голямата част от левкемични клетки в комбинация с токсин калихеамицин. В България, лекарството не е регистрирано.

Перспективи за развитие на технологията на МАТ при лечението на рак

Всяка година IWA се използва все по-често при лечение на рак. Антитуморни антитела представляват 50% от пазара на всички продадени МАЬ препарати; За сравнение, 37% от пазара заета от корекция антитела автоимунни / възпалителни заболявания, 11% - МАТ за лечение на респираторни заболявания и 2% - за сърдечно-съдови. Тази разлика ще се увеличи допълнително, тъй като 400 проучвания, които в момента се провеждат с МАТ 250 проучвания в онкологията: при пациенти с рак на гърдата, рак на яйчниците, рак на дебелото черво, при пациенти с лимфом и малко клетъчен рак на белия дроб.

Все пак, въпреки успеха на МАТ, тя има своите ограничения в тази технология. МАТ - твърде големи молекули, които не могат да проникнат в клетката, или дълбоко в тъканта. Те не могат да бъдат използвани орално. производство MAT технология все още е много скъпо, което се отразява на цената на наркотици.

Все пак, МАТ има няколко важни характеристики: висока селективност на действие, с ниска токсичност и способността да активира имунната система да се бори с туморните клетки.

Редица биотехнологични и фармацевтични компании вече работи по ново поколение AIT технологии, които съчетават предимствата на МАТ и нискомолекулни лекарства с висока специфичност и ниска токсичност, способността да действа върху обекти, неразпознаваем модерен МАТ, включително активни места на ензими и рецептори , Тези моноклонални антитела имат по-висока стабилност, което позволява възможността за тяхното орално, инхалационно или локално приложение.

В света се проведе огромен брой тест MAT: 4 от 10 лекарства, които са в последния етап на тестване - е МАТ. Нова биотехнологиите днес даде по-големи шансове за разширяване на активните години от живота на болни от рак, и да доведат до победа над рака в бъдеще.

На литература, моля свържете се с редактора.

EA Никитин. д-р
О. I. Glazkova. д-р
Хематология изследователски център, София